Ovid Therapeutics、初期の人体試験における新しいてんかん治療薬の結果を発表

Ovid Therapeutics Inc.（NASDAQ：OVID）は本日、次世代のGABA-アミノトランスフェラーゼ（GABA）であるOV329の安全性、忍容性、薬物動態（PK）および薬力学（PD）活性を評価した第1相健康ボランティア研究の肯定的な結果を発表しました薬剤耐性てんかんの治療薬A-AT) 阻害剤が開発されています。

「OV329は、既存の医薬品の課題を回避しながら、新しいGABA-AT阻害剤の利点をもたらすように設計されました。Ovid Therapeuticsの会長兼最高経営責任者であるDpHil、MB BChirのJeremy Levin博士は、「初期の発作治療薬開発における最も広範なバイオマーカープログラムであると私たちが信じているものによって裏付けられた、ヒトで初めてのデータを生成しました。複数の検証済み測定で一貫した結果が得られ、クリーンな眼球と全体的な安全性プロファイルが実証されました」と述べています。「これらの結果は OV329 の治療可能性を強化すると信じており、過剰な神経興奮によって引き起こされる疾患や症状に対処する患者向けの革新的な治療法の開発に引き続き取り組む中で、急速に進歩している KCC2 ダイレクトアクティベーターポートフォリオとともに、さらに開発を進めていけることを嬉しく思います。」

「この研究の結果は、てんかん患者を対象としたさらなる研究へのOV329の進歩を裏付ける明確な証拠を提供します」と、ボストン小児病院の神経調節部長であり、ハーバード大学医学部の神経学教授であり、ASMの研究へのTMSバイオマーカーの適用における世界有数の専門家であるアレクサンダー・ローテンバーグ医学博士は述べました。「これらの初期のデータは、OV329の血液曝露と長期間の皮質内抑制（LICI）との間に非常に有意な相関関係があることからもわかるように、OV329 が脳に入り込み、濃度依存性阻害を示していることを裏付けています。」

治験デザイン

第1相試験では、積極的な治療を受けている51人の参加者とプラセボを投与されている17人の参加者を含む68人の健康なボランティアを対象に、単回投与および複数回の漸増用コホートにわたって、OV329を評価しました。試験された用量は1mg～5mgの範囲でした。この研究では、厳格な眼科評価を含む安全性評価により、安全性、忍容性、薬物動態学的および薬力学的活性が評価されました。3mg（活性型n=6、pbo n=2）および5mg（活性型n=15、pbo n=5）のMADコホートを対象に、広範な探索的バイオマーカー分析が実施されました。これらの分析では、筋電図（EMG）で測定した経頭蓋磁気刺激（TMS）を活用して、以前は治療用量のビガバトリン（VGB）の阻害を評価するために使用されてきたLICIや皮質沈黙期（CSP）などの抗けいれん薬の評価に確立された測定値を適用しました。1,2,3 すべてのTMSバイオマーカーは、以下を含む2つの筋肉群にわたって研究されました。親指と人差し指の間にある手の筋肉である第一背骨間筋（FDI）と、その付け根にある親指の外転筋（APB）パーム。

さらに、磁気共鳴分光法（MRS）と脳波記録（EEG）を研究して、それぞれターゲットの関与と抑制活性のマーカーを調べました。MRSは内側頭頂葉のGABAレベルを測定し、EEGは脳波活動を評価しました。

活動的な参加者には、OV329を1日1回の経口カプセルで3mgまたは5mgの用量で投与しました。すべてのバイオマーカーの結果では、参加者の1日目の治療前のベースラインでの所見と、7日目の治療後の所見およびプラセボとの比較が行われました。方法が再現可能な場合、OV329の結果は、健康なボランティアを対象に確認された治療用量で測定されたVGBに関する以前に発表された研究と比較されました。

OV329 バイオマーカー、安全性および忍容性の結果

第1相試験では、OV329により以下のことが実証されました。

• 複数のTMSバイオマーカーで測定したところ、非常に有意なGABA作動性阻害が認められた。5 mg用量のOV329は、ベースライン（1日目）から治療後（7日目）までの5mgコホートにおけるLICIの150ミリ秒（ms）でAPB筋の阻害を53％（p=0.0001; n=105）増加させた。対照的に、プラセボでは24.9％の変化の阻害が有意に低下しました（p = 0.744）。OV329も同様に、FDI筋肉で測定した場合、プラセボで測定した59.5％のわずかな変化（p=0.135）と比較して、阻害が 44.3% 増加した（p=0.0001）。
  
  
  
  
• 阻害の測定値は、VGB1の治療用量（2〜3g）で公表されているものと同等かそれを上回りました。OV329の阻害は、LICIで150ミリ秒で測定したVGBの治療用量（2〜3g）の阻害を上回りました。以前の研究では、治療用量の VGB は、未治療のベースラインと比較して約 35%（p<0.005；n=15）の抑制効果を示しました。これに対し、OV329 5 mgでは、参加者のAPB筋に関する未治療のベースラインと比較して、阻害が 53%（p=0.0001；n=10）変化したことが示されました。
  
  
  
  
• 抑制の追加の尺度であるCSPの増加が観察されました。5mgコホートでは、OV329はFDIにおけるCSPをベースライン時の124.08ミリ秒（1日目）の124.08ミリ秒から7日目の137.00ミリ秒（平均12.90ミリ秒、p=0.00012）に延長しました。これに対し、プラセボは105.11ミリ秒（1日目）から107.72ミリ秒（平均2.60ミリ秒p = 0.54）に変化しました。APB筋で測定したところ、OV329はCSPをベースライン時の118.40ミリ秒から7日目の126.28ミリ秒（平均7.88ミリ秒、p=0.026）に延長しました。この新知見は、OV329 の GABA 作動性抑制活性をさらに裏付けています。この結果は、これまでの研究でVGBの治療用量で示された皮質サイレント期間延長の範囲と一致しています。1,3
  
  
  
  
• プラセボおよび参加者の前治療ベースラインと比較してGABA濃度が上昇した。5 mg の OV329 を 7 日間投与したところ、MRS とフィッティングモデルを使用したプラセボでは 0.24% (n=4) だったのに対し、内側頭頂葉の平均 GABA レベルは 7.13% (n=14) 上昇しました。ベースラインのばらつきがあるため統計的に有意ではないが、この知見はOV329の意図する作用機序と一致している。さらに、EEG では脳波活動における探索的変化が示されたが、これは抑制活動を示唆している可能性がある。
  
  
  
  

安全性と耐容性プロファイルの結果

第1相試験では、OV329は良好な安全性と忍容性プロファイルを示し、治療に関連する可能性のあるすべての有害事象が軽度かつ一過性であると報告されました。

治療に関連する可能性のある有害事象には以下が含まれます。

• 2mg反復投与コホート：頭痛（n=1、軽度）、眠気（n=1、軽度）
• 5 mg 反復投与コホート:メタリックテイスト (n=1; 軽度)

眼の変化と視力の健康状態を評価するために、最適な視力矯正法、眼底写真撮影、間接拡張型検眼鏡検査、光干渉断層撮影、自動閾値視野周囲測定などの広範な検査が実施された。投与中および30日目、または最後の投与から21～23日後まで、眼または網膜の変化を示す証拠は認められなかった。この結果は、OV329が脳の血漿と組織に入り、その後急速に（1時間以内に）除去されるのに対し、ビガバトリンは網膜に優先的に分割して蓄積することが示された以前の前臨床眼科安全性特性評価研究から予想されていました。4

詳細なデータは、近日開催される医学会議で発表される予定です。

臨床開発

Ovidは施設や規制当局と連携しており、2026年第2四半期に開始し、2027年半ばに完了する予定の薬剤耐性限局性発作の成人患者を対象に、OV329を評価する第2a相ランダム化プラセボ対照試験を開始する予定です。当社は、オープンラベル発作試験において、OV329の抗けいれん性プロファイルをさらに特徴づける予定です。

パイプラインの更新:KCC2 ダイレクト・アクティベーター・プログラム

Ovidは同時に、独自の塩化カリウム共輸送体2 (KCC2) ダイレクトアクチベーターのポートフォリオからの候補も増やしています。今後12か月以内に、当社の静脈内投与および経口KCC2プログラムには、いくつかの規制上および臨床上のマイルストーンが見込まれています。

KCC2はCNS特異的な塩化物輸送体で、ニューロンの興奮性を調節し、GABAがその抑制効果を発揮できるようにする中心的な役割を果たします。同社のKCC2ポートフォリオには、KCC2に結合して直接活性化する複数のユニークな分子が含まれています。KCC2の直接活性化は、脳内のニューロンの興奮/抑制バランスを回復させるための差別化されたアプローチであり、既存の治療法と比較して良好な安全性プロファイルを裏付ける可能性があります。今後予定されているプログラムのマイルストーンには以下が含まれます。

• OV350（静脈内KCC2直接活性化剤）は現在、健康なボランティアを対象に研究されており、安全性、忍容性、およびPKに関するトップラインのデータは2025年第4四半期に発表される予定です。これらの知見は、脳に対するまったく新しい作用機序に関連する安全性と忍容性を実証することを目的としています。PKと露出モデリングの結果は、OvidがOV4071を含むKCC2候補を開発する際の指針となるでしょう。
  
  
• OV4071（経口KCC2直接活性化剤）Ovidは、最初の経口KCC2開発候補であるOV4071の有効化パッケージを完成させており、2026年第1四半期に規制当局の認可を申請し、2026年第2四半期に第1/1b相SAD/MAD試験を開始する予定です。OV4071は当初、さまざまな形態の精神病の治療を目的として開発されており、さまざまな動物モデルで生物活性と症状の停止が実証されています。初期開発適応症は、パーキンソン病（PD）とレビーボディ型認知症（LBD）に関連する精神病、および統合失調症という2つの別々の第Ib相試験で検討される予定です。これらの疾患には、臨床エンドポイントと規制経路が定義されています。さらに、ケタミンチャレンジ試験は、2026年半ばの第1相試験と同時に実施することが提案されており、統合失調症におけるメカニズムの実証を確立し、将来の開発努力のリスクを軽減することを目指しています。

当社は、独自のライブラリーから選定した、経口および注射用の KCC2 活性化剤プログラムの追加を進めています。